CAR-T介紹

CAR-T,全稱(chēng)是Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy,指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。

這是一個(gè)近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法,在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著(zhù)顯著(zhù)的療效,被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

嵌合抗原受體(CAR)CAR-T的核心部件,賦予T細胞HLA非依賴(lài)的方式識別腫瘤抗原的能力,這使得經(jīng)過(guò)CAR改造的T細胞相較于天然T細胞表面受體TCR能夠識別更廣泛的目標。CAR的基礎設計中包括一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigen, TAA)結合區(通常來(lái)源于單克隆抗體抗原結合區域的scFV段),一個(gè)胞外鉸鏈區,一個(gè)跨膜區和一個(gè)胞內信號區。目標抗原的選擇對于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細胞自身的安全性來(lái)講都是關(guān)鍵的決定因素。

靶點(diǎn)的選擇

理想的目標抗原是僅在腫瘤細胞表面表達的腫瘤特異性抗原。不幸的是腫瘤表達的大多數抗原不具備腫瘤特異,因此大多數的CAR都以腫瘤相關(guān)性抗原作為靶點(diǎn),但這往往會(huì )導致脫靶的可能性。同時(shí)對于相關(guān)的抗原選擇也需要注意避免選擇分泌型抗原,以避免CAR-T脫靶的可能。
  
現階段常用的靶點(diǎn)除CD19以外,也有相關(guān)報道以ERRB2HER-2/neu)治療肺部和前列腺癌,瞄定前列腺特異性抗原治療前列腺癌,瞄定CAIX治療腎細胞癌,瞄定Lewis Y以治療肺癌和卵巢癌等等。盡管這一列表尚不詳盡,但它清晰的表明CAR-T細胞在抗腫瘤方面的廣泛應用。值得注意的是,在2015年美國腫瘤協(xié)會(huì )年會(huì )上,有報道稱(chēng)美國賓西法尼亞大學(xué)的研究人員利用間皮素作為靶點(diǎn)構建的CAR-T成功的用于胰腺癌的治療,6名參與治療的患者均顯效,這顯示了CAR-T在實(shí)體瘤的治療上同樣具有廣闊的前景。

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演化

第一代CAR介導的T細胞激活是通過(guò)CD3z鏈或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z鏈能夠提供T細胞激活、裂解靶細胞、調節IL-2分泌以及體內發(fā)揮抗腫瘤活性所需的信號。但第一代CAR改造T細胞的抗腫瘤活性在體內受到了限制,T細胞增殖減少最終導致T細胞的凋亡。第二代CAR在胞內增加了一個(gè)新的共刺激信號,實(shí)驗證明,這使得原有的使源自TCR/CD3復合體的信號1”擴大,許多研究都表明,搭載了信號2”的第二代CAR與第一代CAR相比,抗原特異性不變,T細胞增殖、細胞因子分泌增加,抗細胞凋亡蛋白分泌增加,細胞死亡延遲。常用的共刺激分子為CD28, 但之后有研究將CD28CD1374-1BB)進(jìn)行替換,除此之外,一種使用NK細胞受體CD244的思路也被提出來(lái)。雖然不同的第二代CAR究竟孰優(yōu)孰劣,不同的研究者用不同的腫瘤在體內和體外的研究中得到的結果不盡相同;但與第一代CAR相比,這種設計能夠增加對腫瘤細胞裂解的記憶效應以及CAR介導的殺傷效應。 

為了進(jìn)一步改良CAR的設計,許多研究組開(kāi)始著(zhù)眼于發(fā)展第三代CAR,不僅包括信號1”、信號2”,還包括了額外的共刺激信號。不同研究者們用不同的靶點(diǎn)和共刺激信號開(kāi)展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結果存在一定的差異性。一些研究報道表達第三代CAR的重組T細胞在抗腫瘤活性、存活周期及細胞因子釋放方面均顯著(zhù)提高;Wilkie等的研究結果顯示靶向MUC1的第二代CAR與第三代CAR重組T細胞在抗腫瘤細胞毒性方面并無(wú)明顯差異,雖然表達第三代CART細胞能夠分泌更大量的IFN-γWilkie S, Picco G, Foster J, et al. Retargeting of human T cells to tumorassociated MUC1: the evolution of a chimeric antigen receptor. J Immunol 2008; 180: 4901–4909.)。這兩代CAR之間的差異可能不止來(lái)自于信號傳導域,胞外的抗原結合域(scFv)、重組T細胞的轉染方法(慢病毒VS逆轉錄病毒)、重組T細胞的回輸方式(靜脈回輸VS腹膜VS瘤體)等均可能影響CAR-T細胞的最終抗腫瘤效果。

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治療流程

一個(gè)典型的CAR-T治療流程,主要分為以下五個(gè)步驟:

分離:從癌癥病人身上分離免疫T細胞。

修飾:用基因工程技術(shù)給T細胞加入一個(gè)能識別腫瘤細胞并且同時(shí)激活T細胞的嵌合抗體,也即制備CAR-T細胞。

擴增:體外培養,大量擴增CAR-T細胞。一般一個(gè)病人需要幾十億,乃至上百億個(gè)CAR-T細胞(體型越大,需要細胞越多)。

回輸:把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。

監控:嚴密監護病人,尤其是控制前幾天身體的反應。


CAR-T療法與放療、化療和手術(shù)對比

①放射線(xiàn)治療:對人體組織傷害大

②化學(xué)治療:容易引起嘔吐、掉發(fā)等全身不良反應

③手術(shù):對器官有損傷、對已轉移的癌細胞無(wú)效

④CAR-T療法:療效好、安全性高、對人體傷害小


               


昭泰醫療自主研發(fā)的CAR-T細胞治療癌癥技術(shù)已獲多項國際專(zhuān)利,目前已和廣東省人民醫院合作對晚期白血病開(kāi)展了CAR-T臨床研究,通過(guò)臨床數據顯示,昭泰CAR-T療法使用劑量?jì)H為美國CAR-T療法使用劑量的5%,且更精準、更安全、副作用更小。開(kāi)始臨床截至今日,所有參與治療的病人均得到不同程度的緩解。這些臨床數據成果已在美國衛生部官網(wǎng)登記注冊,并已在全球白血病領(lǐng)域研究排名第一的英國《Leukemia》(白血?。W(xué)術(shù)期刊正式公布。我公司中國唯一一家在《Leukemia》刊物刊登CAR-T技術(shù)成果的擁有自主知識產(chǎn)權的企業(yè)?!禠eukemia》期刊是隸屬于《Nature》雜志社的子刊,是專(zhuān)業(yè)類(lèi)影響因子分數最高的期刊。該技術(shù)是真正屬于中國的民族產(chǎn)業(yè),已被新西蘭作為國家重要科技創(chuàng )新項目引進(jìn)。同時(shí),昭泰醫療已與廣州醫科大學(xué)附屬第二醫院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫院、湖南省腫瘤醫院、湘雅二醫院合作對肺癌、肝癌、胰腺癌等實(shí)體瘤開(kāi)展CAR-T臨床應用研究,目前效果比較明顯。